В состав Алтайской миссии будущий святой вступил 22 февраля 1855 года в возрасте 20 лет.
Он "исполнял обязанности чтеца, сопутствовал миссионерам в путешествиях, занимался в школе, ходил по домам для научения обращенных молитвам, ухаживал за больными, не гнушался и тяжелого физического труда: копал гряды в огородах, обмазывал глиной стены убогих жилищ обитателей миссии, словом шел всюду, где нужны были для дела миссии труды его. Вместе с тем, он "целые дни проводил с малограмотными толмачами над переводом молитв и богослужений на алтайский язык". Лучший из этих толмачей, крещенный архимандритом Макарием Глухаревым алтаец Михаил Васильевич Чевалков, в своей автобиографии рассказывает, что Михаил Андреевич, приступив к изучению алтайского языка, около двух лет не имел успеха, "но потом вдруг стал понимать язык. Я удивился этому и сказал: вы не могли научиться алтайскому языку, а теперь, кажется, вдруг научились ему!" Михаил Андреевич ответил: "Мне Матерь Божия помогла". С того времени мы стали учить других пению (по-алтайски). М.А. начинал пением, а потом читал жития святых, потом опять пел. Таким образом, люди во множестве стали собираться каждый день, особенно же в праздничные дни собиралось полное училище.
«Сколько было случаев, когда о. Макарий подвергался явной опасности, и он шел на нее спокойно и уверенно, если видел, что это необходимо для спасения души вверенного ему духовного стада. Особенно сделался памятен случай, когда отцу Макарию угрожала опасность быть убитым озверелой толпой. Был праздник, отец Макарий только что закончил службу в церкви, как ему сообщают, что в одном из селений часть инородцев возмутилась и пошла с кольями на другую… Многие были уже тяжело ранены, были и убитые… Как ни отговаривали о. Макария, указывая ему на явную опасность его появления среди разъяренных дикарей, он остался непреклонен. Он немедленно отправился туда и его появление поразило дерущихся своей неожиданностью. Вначале оно их как будто еще более озлобило. Слова увещания не действовали.
— Зачем он здесь? — закричал предводитель одной из сторон и ударил о. Макария.
— Вот тебе, — крикнул он.
О. Макарий упал, но быстро поднялся и продолжал говорить. Смелые, ясные глаза миссионера и его бесстрашная проповедь покорила обе враждующие стороны… За минуту дикие и полные гнева алтайцы теперь окружили его, целовали его руки и просили у него прощения».
«Русский паломник», 1911, № 16, с. 255-256.